삼성바이오에피스 연구실/ 사진 제공=삼성바이오에피스

 

국내 제약바이오 기업들의 차세대 바이오의약품 개발 전략이 항체의약품을 넘어  과거 바이오시밀러와 단일 항체의약품 중심으로 성장해 온 개발 축이 ADC(항체-약물접합체), 이중항체, 다중항체 등 고난도 모달리티로 확장되는 모습이다.

 

종근당은 항암 분야에서 ADC와 이중항체를 중심으로 차세대 신약개발 전략을 구체화하고 있다. 기존 합성의약품 중심의 연구개발 역량에 신규 모달리티를 접목해 미충족 수요가 큰 고형암 영역으로 파이프라인을 확장하는 모습이다.

 

먼저 종근당은 2023년 네덜란드 시나픽스와 항체-약물접합체 기술 도입 계약을 체결하고 ADC 플랫폼 기술 3종의 사용권리를 확보하며 항암제 개발에 나섰다. 

 

이중항체 분야에서는 비소세포폐암을 적응증으로 개발 중인 ‘CKD-702’가 대표적이다. CKD-702는 항암 이중항체 바이오신약으로 종근당은 2022년 유럽종양학회에서 임상 1상 Part 1 결과를 발표하며 약동학적 특성, 안전성, 항종양 효과를 확인했다. 현재 비소세포폐암 환자를 대상으로 임상 1상 Part 2를 진행 중이며, 향후 바이오마커 기반 환자 선별 전략을 통해 다양한 암종으로 적용 범위를 확대할 계획이다.

 

ADC 후보물질로는 ‘CKD-703’이 주목된다. CKD-703은 종근당이 독자 개발한 간세포성장인자 수용체(c-Met) 표적 단일클론항체에 차세대 ADC 플랫폼 기술을 적용한 약물이다. 암세포를 선택적으로 사멸시키는 기전을 갖고 있으며, 국내 비임상 연구에서 우수한 세포사멸 유도 효과를 확인했다.

 

CKD-703은 지난해 7월 미국 FDA로부터 임상 1/2a상 승인을 받았으며, 올해 4월 미국 내 첫 환자 등록을 시작으로 임상 개발에 들어갔다. 이번 임상은 MD앤더슨 암센터를 비롯해 한국과 미국 약 12개 기관에서 비소세포폐암 및 고형암 환자를 대상으로 진행될 예정이다.

 

삼성바이오에피스가 첫 ADC 신약 후보물질로 내세운 ‘SBE303’은 넥틴-4 단백질을 표적으로 하는 항암제다. 

 

SBE303은 삼성바이오에피스의 자체 개발 항체에 인투셀의 링커 플랫폼, 프론트라인의 기술 특허 라이선스가 결합됐다. 작용 기전은 넥틴-4에 결합한 뒤 암세포 내부로 진입해 페이로드를 방출하는 방식이다.

 

비임상 결과에서는 기존 넥틴-4 표적 치료제보다 종양세포 결합 특이성과 세포 내 약물 전달 효율이 개선된 것으로 나타났다. SBE303은 미국 FDA와 식품의약품안전처로부터 임상시험계획 승인을 받고 미국과 한국 등 4개국에서 글로벌 임상 1상을 진행 중이다. 전 세계 149명의 진행성 및 불응성 고형암 환자를 대상으로 안전성과 내약성을 평가하며, 국내에서는 14명이 참여할 계획이다.

 

삼성바이오에피스는 두 번째 ADC 후보물질인 ‘SBE313’ 개발도 진행 중이다. SBE313은 EGFR과 HER3를 동시에 표적하는 이중항체-듀얼 페이로드 ADC다. 하나의 표적과 하나의 페이로드에 의존하지 않고, 두 개 표적과 두 가지 페이로드를 활용한다는 점에서 암세포 이질성과 내성 문제를 함께 겨냥하는 차세대 ADC 전략으로 평가된다.

 

셀트리온 연구실/ 사진 제공=셀트리온

 

셀트리온도 ADC와 다중항체 기반 신약 개발을 본격화하고 있다. 셀트리온은 ADC 기반 항암 신약 후보물질 CT-P70, CT-P71, CT-P73과 다중항체 후보물질 CT-P72를 임상 단계로 올렸다. 

 

적응증도 구체화됐다. CT-P70은 비소세포폐암과 대장암, CT-P71은 요로상피암·유방암·전립선암, CT-P73은 자궁경부암과 두경부암, CT-P72는 방광암과 유방암 등을 대상으로 개발되고 있다. 모두 미충족 의료 수요가 높은 항암 영역이다.

 

개발 전략에서는 FDA 패스트트랙 지정이 핵심이다. CT-P70은 지난해 12월, CT-P71은 지난 4월 각각 FDA 패스트트랙 지정을 받았다. 셀트리온은 CT-P72와 CT-P73도 연내 패스트트랙 신청을 추진할 계획이다. 안정적인 바이오시밀러 실적을 기반으로 ADC와 다중항체 신약 개발 투자를 확대하는 구조다.

 

동아에스티와 앱티스는 이중항체 ADC를 통해 고형암의 이질성과 내성 문제를 정면으로 겨냥하고 있다. 동아에스티는 이중항체 플랫폼과 앱티스의 링커 접합 기술을 적용한 NECTIN4×PD-L1, HER2×AXL, CLDN18.2×HER2를 개발했다.

 

CLDN18.2×HER2 이중항체 ADC는 위암의 이질성에 초점을 맞췄다. 위암에서는 CLDN18.2와 HER2가 한 가지 형태로만 발현되지 않고, 같은 종양 안에서도 세포별로 다르게 나타나는 경우가 많다. 일부 암세포는 CLDN18.2를, 다른 암세포는 HER2를 보유하며, 일부는 두 표적을 동시에 발현한다. 이에 연구진은 두 표적을 동시에 인식하는 이중항체 ADC를 설계했다.

 

HER2×AXL 이중항체 ADC는 내성과 전이를 함께 겨냥한다. AXL 신호가 활성화되면 암세포 전이가 촉진되고 종양의 공격성이 높아져 치료 반응이 낮아질 수 있다. HER2는 이미 ADC 표적으로 검증된 분자지만, HER2 표적 치료 이후 내성이 발생하는 사례도 보고돼 왔다. 동아에스티와 앱티스는 HER2와 AXL을 동시에 겨냥해 기존 HER2 치료제 내성 극복 가능성을 확인했다.

 

NECTIN4×PD-L1 이중항체 ADC는 ADC 기능과 면역관문 차단 기능을 하나의 플랫폼에 결합했다. 표적 암세포를 공격하는 ADC 기능에 PD-L1 면역관문 차단 기능을 더한 구조다. 연구 결과 해당 후보물질은 NECTIN-4 단독 발현 세포, PD-L1 단독 발현 세포, 두 표적을 모두 발현하는 세포에 결합했고, 암세포 내부 유입과 PD-1/PD-L1 면역관문 차단 기능도 유지했다.

 

한미약품도 차세대 모달리티를 항암 신약 개발 전반에 적용하고 있다. 한미약품은 AACR 2026에서 표적항암제, 차세대 모달리티 기반 표적항암제, 면역항암제 등을 발표했다.

 

먼저 표적항암제 분야에서는 △EZH1/2 이중저해제(HM97662) △선택적 HER2 저해제(HM100714) △SOS1-KRAS 상호작용 저해제(HM101207) 등 다양한 표적과 기전적 차별성을 갖춘 신약 후보물질의 연구 결과가 공개됐다.

 

HM97662는 EZH1과 EZH2 단백질을 동시에 억제하는 ‘이중 저해 기전’을 통해 기존 EZH2 선택적 저해제 대비 우수한 항암 효능과 내성 극복 가능성을 갖춘 차세대 혁신 표적 치료제로 개발되고 있다.

 

한미약품은 다양한 모달리티를 유기적으로 결합하는 방향으로 항암R&D를 고도화하고 있다. mRNA와 TPD, ADC, 이중항체 등 각 기술의 강점을 극대화하는 동시에, 인공지능(AI)과 머신러닝, 바이오인포매틱스(BI)를 신약개발 전반에 접목해 보다 정밀하고 예측 가능한 신약개발 체계를 구축해 나간다는 방침이다. 

 

리가켐바이오사이언스는 ADC 플랫폼 기술을 기반으로 글로벌 협력 성과를 이어가고 있다. 리가켐바이오는 일본 오노약품공업과 체결한 ADC 플랫폼 기술이전 계약에 따라 개발 진전 마일스톤을 수령할 예정이다. 양사는 리가켐바이오의 독자 ADC 플랫폼 ‘컨쥬올’을 활용한 후보물질 발굴 및 공동연구 계약을 체결한 바 있다. 이후 첫 번째 타깃 지정과 후보물질 연구개발이 계획대로 진행되면서 추가 마일스톤 성과로 이어졌다.

 

리가켐바이오는 다발성 골수종 치료제로 개발 중인 BCMA 표적 ADC 파이프라인 2종도 공개했다. LCB14-2524는 항체 의존성 세포 독성 기능을 강화한 항체에 차세대 LBG 링커와 MMAF 페이로드를 적용한 후보물질이다. LCB14-2516은 안전성을 높인 항체에 독자 개발 페이로드인 PBD prodrug를 장착했다. 두 물질 모두 전임상 단계에서 대조군 대비 우수한 세포 독성과 효능을 입증했으며, 글로벌 임상 진입을 위한 IND 신청을 준비하고 있다.

 

에이비엘바이오는 이중항체 전문기업으로 출발해 ADC 영역으로 기술 범위를 넓히고 있다. ABL206은 B7-H3와 ROR1 표적 이중항체에 토포이소머레이스 I 억제제를 결합한 퍼스트 인 클래스 이중항체 ADC다. FDA로부터 임상 1상 IND 승인을 받았으며, 에이비엘바이오의 차세대 ADC 파이프라인 중 처음으로 임상 단계에 진입한 후보물질이다.

 

ABL206의 임상 개발은 에이비엘바이오가 미국에 설립한 이중항체 ADC 전문기업 네옥 바이오가 맡는다. 네옥 바이오는 ABL206뿐 아니라 다른 이중항체 ADC 후보물질 ABL209에 대한 임상 1상을 개시할 계획이며 2027년 임상 데이터를 공개하는 것을 목표로 하고 있다. 

 

이처럼 국내 기업들 과거 항체의약품 개발이 특정 표적을 겨냥하는 데 집중됐다면, 최근에는 표적 조합, 약물전달 방식, 환자군 선별, 제조공정까지 함께 설계하는 흐름이 강해지고 있다. 하나의 종양 안에서도 표적 발현이 균일하지 않고, 치료 과정에서 내성이 발생하는 만큼 단일 표적 접근만으로는 한계가 있다는 판단에서다.

 

 

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